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凍幹工藝基礎及經驗匯總

發布日期: 2020-09-23
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凍幹工藝 

一、技術簡介:

   真空冷凍幹燥是先將製品凍結到共晶點溫度以下,使水分變成固態的冰,然後在適當的溫度和真空度下,使冰升華為水蒸氣。再用真空係統的冷凝器(水汽凝結器)將水蒸氣冷凝,從而獲得幹燥製品的技術。

   技術優點:

1)它是在低溫下幹燥,不使蛋白質、微生物之類產生變性或失去生物活力。這對於那些熱敏性物質,如疫苗、菌類、毒種、血液製品等的幹燥保存特別適用。  

2)由於是低溫幹燥,使物質中的揮發性成分和受熱變性的營養成分損失很小,是化學製品、藥品和食品的優質幹燥方法。

3)在低溫幹燥過程中,微生物的生長和酶的作用幾乎無法進行,能很好地保持物質原來的性狀。

4)幹燥後體積、形狀基本不變,物質呈海棉狀,無幹縮;複水時,與水的接觸麵大,能迅速還原成原來的性狀。

5)因係真空下幹燥,氧氣極少,使易氧化的物質得到了保護。

6)能除去物質中9599%的水分,製品的保存期長

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、凍幹流程

   樣品預凍、升華幹燥(第yi幹燥階段)、解析幹燥(第二幹燥階段)以及幹燥後保存:

  2.1樣品預凍階段:

  2.1.1 預凍過程變化

      溶液在冷凍過程中溶質和溶劑存在一個相互分離的過程,大多數凍幹藥品是以水為溶劑,所以以水為例來說明溶液的凝結過程。隨著溫度的下降到某一溫度時,水開始結晶,這時的溫度是製品的過冷溫度。由於結晶放熱,製品溫度開始升高後再下降,隨著水結晶的增加,溶液的濃度會增加(為了有利於幹燥,一般凍幹產品溶液配製成含固體物質4%-15%的稀有溶液)。此外,根據產品的性質不同,這時會有兩種情況:

一種是溶質可以結晶的產品,隨著製品溫度的下降,稀溶液變為濃溶液,並逐步成為飽和溶液,溫度繼續降低時,由於溶解度降低,將會有溶質析出,最後成為冰晶體和溶質晶體的共晶混合物,晶體的大小和冷凍速率有關,這時的溫度就是產品的共晶點溫度。這個過程也是一個放熱過程,在冷凍曲線上也出現過冷和平台。

另一種是溶質不結晶的產品,隨著製品溫度的下降,稀溶液變為濃溶液,溫度繼續降低時,溶液以玻璃態形式凍結,這時的溫度就是產品的凍結溫度。在冰晶的間隙中就形成了微觀的玻璃態結構。

     預凍會對細胞和生命產生一定的破壞作用,其機理是非常複雜的,一般認為,預凍過程中水結冰所產生的機械效應和溶質效應是引起生化藥品在凍幹過程中失活或變性的重要因素。機械效應是指水結冰時體積增大,致使活性物質活性部位中一些弱分子力鍵受到破壞,從而使活性損失;溶質效應是指水結冰以後引起溶質濃度上升以及由於各種溶質在各種溫度條件下溶解度變化不一致引起pH值的變化,導致活性物質所處的環境發生變化而造成失活或變性。

2.1.2 常見預凍方法及控製

     冷凍方式要根據產品的特性,采用慢凍、快凍、預凍退火:

     一般來說,預凍速度越快,形成的晶體顆粒越小,越有利於後期幹燥的進行,同時,一般製品預凍溫度在共熔點以下10-20℃保持2-3h,保證冷凍完全。預凍速度決定了製品體積大小、形狀和成品最初晶格及其微孔的特性,其速度可控製在每分鍾降溫1℃左右。

對結晶性製劑而言,凍結速度一般不要太慢,凍結速度慢雖然便於形成大塊冰晶體,維持通暢的升華通道,使升華速度加快,但如果結晶過大、晶核數量過少、製劑的結晶均勻性差,也不利於升華幹燥。對於一些分子呈無規則網狀結構的高分子藥物,速凍能使其在藥液中迅速定型,使包裹在其中的溶媒蒸汽在真空條件下迅速逸出,反而能使升華速度加快。因此,溶液的最jia冷凍速度是因製劑本身的特性不同而變化的。如蛋白多肽類藥物的凍幹,慢速凍結通常是有利的,而對於病毒、疫苗來說,快速降溫通常是有利。

控製:

       1、探索最jia預凍速率

       2、合理控製預凍溫度

       3、適當控製及調整預凍時間

2.2升華幹燥(幹燥第yi階段)

  一次幹燥(升華幹燥)是指低溫下對製品加熱,同時用真空泵抽真空,使其中被凍結成冰的自由水直接升華成水蒸氣。待成品中看不到冰時,則可認為一次幹燥已完畢,此時製品溫度迅速上升,接近板溫,製品中最初水分的90%以上已被除去。

  在升華幹燥過程中,製品吸收熱量後所含水分在真空下升華成水蒸氣,消耗大量熱能,使得製品溫度較板層溫度低十幾甚至幾十度。在該幹燥過程中,如果溫度過高,會出現軟化、塌陷等現象,造成凍幹失敗;如果溫度過低,不僅給製冷係統提出了過高的要求,而且大大降低了升華過程的速率,費時又耗能。

該過程中,主要把握溫度和真空度。幹燥過程中,隨外界真空度變化,界麵層傳熱性也會隨之變化,對於不同的產品特性,真空度大小不同,一般而言保持在10—30Pa(可依據實際情況作調整或在50—100Pa),與此同時,溫度的把握也至關重要。升溫速度及溫度保持時間,大多數而言,為保證樣品完整度,升溫速度可以控製在5/h,過快導致大量水分不能及時出去,造成製品溫度超過共晶點而融化。溫度限度上應當保持在共熔點或產品崩解溫度以下,以防止樣品複熔或塌陷。

升華階段結束標誌或判斷方法:1、外觀上,幹燥層和凍結層交界麵到達瓶底並消失

 2、曲線,產品的溫度上升或者平行於導熱油溫度                        

2.3解析幹燥

     此階段為幹燥第二階段,在第yi階段幹燥結束後,在幹燥物質的毛細血管壁和極性基團上還吸附有一部分水分,這些水分是未被凍結的,當他們達到一定含量,就為微生物的生長繁殖和某些化學反應提供了條件。實驗證明:即使是單分子層吸附以下的低含水量,也可以成為某些化和物的溶液,產生與水溶液相同的移動性和反應性。因此為了改善產品的儲存穩定性,延長其保存期,需要除去這些水分。這就是解析幹燥的目的。

第yi階段是將水以冰晶的形式除去,因此其溫度和壓力都必須控製在產品共溶點以下,才不致使冰晶溶化。但對於吸附水,由於其吸附能量高,如果不給它們提供足夠的能量,如果不給它們提供足夠的能量,它們就不可能從吸附中解析出來。因此,這一階段產品的溫度應足夠的高,隻要燒毀產品和不造成主品過熱而變性就可,由於這一部分水分是通過範德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結合水,因此要除去這部分水,需要克服分子間的力,需要更多的能量。此時可以把製品溫度加熱到其允許的gao溫度以下(產品的允許溫度視產品的品種而定,一般為25-40℃左右。病毒性產品為25℃,細菌性產品為30℃,血清、抗菌素等可高達40℃)。

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三、常見問題及解決方法

 如下圖

典型的凍幹產品塊,其中(a)是良好的產品塊(b)有硬殼或凍膠層的結構不均一產品塊(c)自我支撐結構弱的產品塊(d)部分塌陷的產品塊(e)複溶(f)消失的產品塊(g)凸起

 如圖a•產品塊性質應該多孔而有彈性,並且一般表觀均一,包括結構和顏色,。在有高過冷度(>10 )的產品中,產品塊結構良好,像壓好的藥片。凍幹產品塊的體積應該和填充液體的原始體積接近。圖b•是冷凍過程不合適造成的結構不均一的產品塊。在該圖的底部是結構良好的區域,表明一部分溶液經曆了過冷。產品塊的中間部分是長針狀冰晶慢速生長的結果。該基質的頂部是一個硬殼或凍膠層。硬殼或凍膠層不但阻礙 蒸汽從產品塊中流出,而且濃縮溶質,使活性成分變性 的幾率變大。可以改變降溫工藝並使更多體積的溶液在 幹燥過程開始前經曆過冷來避免這種基質。

c•是裂開的基質。容器頂部附近的物質是第二階段幹燥階段物質離開容器的證明。大多數情況下,斷裂基質是由於固體物質的百分比小於2%,產品塊的結構脆弱造成的可以用減慢第二階段幹燥的速度來限製物質的損失,但是增加整體賦形劑的濃度來加強產品塊的結構將是更好的選擇。塌陷和產品塊從容器壁凸起是典型的現象,在第yi階段幹燥過程中幹燥溫度高於塌陷溫度時會發生這種情況。當溫度高於塌陷溫度時,將有足夠多的自由水存在,使間隙物質在第二階段幹燥完成前移動。消除這種基質形成的辦法是知道塌陷溫度並采取步驟確保第yi階段幹燥階段在該溫度以下進.

e•表示複溶。這種情況中,有足夠的自由水存在而引起產品塊的完全塌陷。在這種形式下,產品塊的複水可能耗時很長。知道融解溫度並調節第yi階段幹燥的溫度使其最少在融解溫度以下5℃,可以避免複溶的發生.

f•顯示的是一個空容器。產品塊的消失是第二階段幹燥不合適或者塞子中水分含量太高而引起產品回到溶液並在容器壁上形成一層透明的膜。產品塊消失並非不正常。如果這種現象發生,應該檢查第二階段幹燥參數和塞子中水分的含量g顯示的是產品塊凸起。這樣的產品塊缺陷一般是由於第yi階段幹燥開始前產品預凍不徹底。解決這種問題的wei一正確的途徑是知道冷卻溫度,確保整個產品在箱體抽真空前溫度低於塌陷溫度

常見現象分析:

1、凍幹分層後,下層萎縮。或者整個製品萎縮。一部分產品凍的很好,一部分萎縮成很少的幾乎是空瓶。

可能原因分析及解決方案:沒有預凍好,升華過快

有可能是局部溫度過高或壓力過大導致局部溶了。

A、如果你的藥品溶質比較少,比較容易出現此類問題。

B、發生萎縮的產品膠塞是否密封的很好,反之如果產品比較容易吸潮也會發生此類現象

    2、凍幹表麵起一層皮

現象:抽真空時,表麵起了很多小泡,凍幹後表麵一層脫離。很難看,有時飄的箱體裏到處都是。

可能原因分析及解決方案:真空度達到要求之前物料表麵已部分解凍預凍不好,水沒有完全凍結,抽真空時水外溢形成氣泡。

這種現象多半是凍幹樣品中鹽遷移到表麵所致。可以加強預凍解決。

3、關於凍幹的起泡現象

1、凍結不牢固

2、沒有掌握好物料的性質

3、真空沒有控製好

4、加熱的程序出現問題

5、被凍幹物體表麵結構密實,幹燥時內部氣體排出時所致。

主要現象是預凍沒有凍好所致,在預凍好的情況下真空控製不好不會起泡,而加熱太快會引起幹損.

7如果真空控製不好的話也會有起泡現象,

設備要養護好

8.凍結 首先要將製品凍透,物料厚度盡可能控製在15mm以下,賦形劑使用,緩慢凍結有助形成大的冰晶,因而有助於提高升華幹燥速率,共晶點以下10度到達後保持1-2小時

9.升華幹燥 冷凝器(捕水器)預冷至-45度後開始抽真空,真空控製在50-100pa(關於真空度的話有的書本上說在10-30pa,根據不同的物料視實際情況選擇合適的真空度,真空過低或者製品沒有凍透的話,製品表麵會產生沸騰,有氣泡從製品內往外跑,影響製品的外觀和升華速率) 同時對製品開始緩慢加熱,溫度控製應該控製製品溫度不超過其共晶溫度以下,因為簡單一點說就是加熱溫度不可使製品熔化(還有其他方法判定)

10.一抽真空就起泡,屬於沒有凍結,物料沒有完全結晶.

11.一抽真空就起泡,屬於沒有凍結,物料沒有完全結晶.

12.加熱一段時間再起泡的,屬於加熱過快,料溫超過共晶點溫度,使物料融化而起泡.

13第yi幹燥階段(升華階段)沒有結束就進入了解析,使沒升華完的含冰物料溫升而融化起泡

14.濃度過高沒有經過處理的,在預凍時在物料表麵形成了一層結晶鹽.這層結晶鹽嚴重影響物料升華時水蒸汽的通道,使在剛加溫很短(大概在1個小時左右)的時間內就會出現鼓起現象,嚴重會起泡.含水量超標,對於凍幹製品,含水量要求≤3

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